Inducible Nitric Oxide Synthase Inhibition in the Medial Prefrontal Cortex Attenuates the Anxiogenic-Like Effect of Acute Restraint Stress via CB₁ Receptors

URL: https://doi.org/10.3389%2Ffpsyt.2022.923177

Resumo:
A exposição ao estresse pode resultar em várias alterações pró-inflamatórias no cérebro, incluindo a superexpressão da isoforma induzível da óxido nítrico sintase (iNOS) no córtex pré-frontal medial (mPFC). Essas mudanças podem estar envolvidas no desenvolvimento de muitas condições psiquiátricas. No entanto, não se sabe se a iNOS no mPFC desempenha um papel significativo nas alterações comportamentais induzidas pelo estresse. O sistema endocanabinóide (ECB) também é influenciado pelo estresse. Sua ativação parece ser um mecanismo antirregulatório para prevenir ou diminuir as consequências neuroinflamatórias mediadas pelo estresse. No entanto, não está claro se o sistema do BCE e a iNOS interagem para influenciar as consequências do estresse. Este estudo teve como objetivo testar a hipótese de que o efeito anti-stress da inibição da iNOS no mPFC envolve o sistema local do BCE, particularmente os receptores canabinóides CB _1. Ratos Wistar machos com cânula-guia direcionada ao mPFC foram submetidos ao estresse de contenção aguda (RS) por 2 h. Na manhã seguinte, os ratos receberam microinjeções bilaterais do veículo, AM251 ( antagonista CB _1; 100 pmol) e/ou 1400W (inibidor seletivo iNOS; 10 ⁻⁴-4, 10 ^?3, ou 10 ^?2 nmol) na área pré-límbica de mPFC (PL-mPFC) antes de serem testados no labirinto elevado (EPM). A inibição da iNOS por 1400W impediu o efeito anxiogênico. A droga não promoveu alterações de comportamento em animais ingênuos, demonstrando um efeito dependente do estresse. O efeito 1400W-anti-stress foi prevenido pelo pré-tratamento local com AM251. Nossos dados sugerem que a inibição da iNOS pode facilitar a sinalização endocanabinóide local, atenuando os efeitos do estresse.

Abstract:
Stress exposure can result in several proinflammatory alterations in the brain, including overexpression of the inducible isoform of nitric oxide synthase (iNOS) in the medial prefrontal cortex (mPFC). These changes may be involved in the development of many psychiatric conditions. However, it is unknown if iNOS in mPFC plays a significant role in stress-induced behavioral changes. The endocannabinoid (ECB) system is also influenced by stress. Its activation seems to be a counter regulatory mechanism to prevent or decrease the stress-mediated neuroinflammatory consequences. However, it is unclear if the ECB system and iNOS interact to influence stress consequences. This study aimed to test the hypothesis that the anti-stress effect of iNOS inhibition in mPFC involves the local ECB system, particularly the CB₁ cannabinoid receptors. Male Wistar rats with guide cannula aimed at the mPFC were submitted to acute restraint stress (RS) for 2 h. In the following morning, rats received bilateral microinjections of vehicle, AM251 (CB₁ antagonist; 100 pmol), and/or 1400W (iNOS selective inhibitor; 10^-4, 10^-3, or 10^-2 nmol) into the prelimbic area of mPFC (PL-mPFC) before being tested in the elevated plus-maze (EPM). iNOS inhibition by 1400W prevented the anxiogenic-like effect observed in animals submitted to RS. The drug did not promote behavior changes in naive animals, demonstrating a stress-dependent effect. The 1400W-anti-stress effect was prevented by local pretreatment with AM251. Our data suggest that iNOS inhibition may facilitate the local endocannabinoid signaling, attenuating stress effects.