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Potencial novo tratamento para o transtorno de estresse pós-traumático envolvendo sinalização de glicocorticoides

O transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) é classificado como “Transtorno relacionado ao estresse e ao trauma” (DSM-V) e pode se desenvolver após exposição a um evento traumático intenso, inescapável. Dentre os fatores fisiopatológicos envolvidos na sua gênese propõem-se alterações na ativação de estruturas encefálicas envolvidas com o processamento de eventos aversivos, o que resultaria em alterações em processos de medo condicionado, no qual as manifestações são exageradas e resistentes à extinção. A etiologia e a manutenção desta resposta têm sido relacionadas à alteração de múltiplos sistemas, incluindo o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) e seu mediador cortisol (corticosterona em roedores).

A ativação do eixo HPA resulta em liberação de glicocorticoides e ativação de seus receptores GR (receptores de glicocorticoide). Existem relatos de que indivíduos com TEPT apresentam redução nos níveis de cortisol circulante e aumento na sensibilidade dos GR, bem como aumento na produção de mediadores pró-inflamatórios. Alguns genes podem regular a sensibilidade dos GR e a sua translocação para o núcleo, como o FKBP5, que codifica a proteína FKBP51, uma proteína co-chaperona que interage com a chaperona Hsp90, formando parte do heterocomplexo do GR maduro. Este complexo permanece no citoplasma impedindo a interação do cortisol com o GR e, consequentemente, não há translocação para o núcleo. O aumento na atividade do FKBP5 está, portanto, relacionada à menor responsividade do GR ao cortisol.

Um trabalho recente identificou aumento no complexo proteico GR-FKBP51 em pacientes com TEPT, mas não em indivíduos que foram expostos ao trauma e não desenvolveram o TEPT, ou indivíduos com depressão maior. Os autores acreditam que ocorre aumento deste complexo em resposta ao trauma, mas somente aqueles indivíduos com aumento permanente desenvolverão o transtorno, o que poderia indicar o uso deste complexo como biomarcador no sangue para o desenvolvimento do TEPT e, portanto, alvo para intervenção. Os pesquisadores desenvolveram um peptídeo que tem como alvo o complexo GR-FKBP51, podendo interrompê-lo.

Eles então realizaram experimentos em animais de laboratório. Os camundongos foram submetidos a um procedimento de medo condicionado, uma condição em que passam a apresentar comportamento de medo quando vêm uma luz, pois esta foi anteriormente pareada com choques nas patas. Animais normais tendem a reduzir este comportamento de medo quando são apresentados repetidas vezes a esta luz, mas agora sem mais levarem choque, ou seja, apresentam resposta de extinção. Animais previamente estressados, bem como pacientes com TEPT, apresentam resistência em consolidar esta resposta de extinção. Os autores primeiramente observaram que os camundongos, assim como os pacientes, tinham indícios de redução da ativação do GR. Os animais que receberam o peptídeo que interrompe o complexo GR-FKBP51 tiveram tanto reversão do déficit comportamental, quanto aumento na ativação de GR, indicando uma normalização.

Estes dados demonstram que mecanismos moleculares envolvendo o complexo GR-FKBP51 contribuem potencialmente para o TEPT, podendo ser um biomarcador para o desenvolvimento do transtorno, e apontam para um possível alvo terapêutico para prevenir ou tratar o TEPT.

 

Artigo original: The glucocorticoid receptor–FKBP51 complex contributes to fear conditioning and posttraumatic stress disorder”. Haiyin Li, Ping Su, Terence K.Y. Lai, Anlong Jiang, Jing Liu, Dongxu Zhai, Charlie T.G. Campbell, Frankie H.F. Lee, WeiDong Yong, Suvercha Pasricha, Shupeng Li, Albert H.C. Wong, Kerry J. Ressler, Fang Liu. Journal of Clinical Investigation doi:10.1172/JCI130363. https://www.jci.org/articles/view/130363#SEC4

 

Veja uma reportagem sobre o trabalho também em:

https://neurosciencenews.com/ptsd-treatment-15468/

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