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Efeito antidepressivo da ketamina envolve a supressão de inflamassoma NLRP3 para ativação de receptores AMPA

A ketamina é um anestésico conhecido por apresentar efeito antidepressivo tanto em modelos animais quanto em pacientes resistentes ao tratamento convencional. A maior vantagem da ketamina em relação aos antidepressivos monoaminérgicos é seu efeito rápido, dentro de horas, e também sustentado – uma única infusão desse fármaco promove efeitos antidepressivos que permanecem por semanas. 

O mecanismo de ação da ketamina tem sido atribuído ao antagonismo (bloqueio) dos receptores glutamatérgicos do tipo N-metil-D-aspartato (NMDA). Porém, apenas esse mecanismo não explica totalmente os efeitos antidepressivos do fármaco, uma vez que o tratamento com outros antagonistas NMDA não induz efeito antidepressivo similar ao da ketamina (rápido e sustentado). Uma das propostas para explicar esse efeito é que a ketamina seria capaz de agir indiretamente sobre outro tipo de receptor glutamatérgico, o receptor AMPA. A ketamina, ao bloquear os receptores NMDA localizados em interneurônios gabaérgicos, que são interneurônios inibitórios, faz com que o glutamato seja liberado e possa atuar em receptores AMPA. Adicionalmente, diversos estudos utilizando modelos animais mostraram que, de fato, compostos que ativam os receptores AMPA são capazes de induzir efeito antidepressivo e também que quando este receptor é bloqueado por um antagonista, a ketamina é incapaz de produzir seus efeitos antidepressivos.

Mais recentemente, outro trabalho indicou que a ketamina, por meio da ativação de receptores AMPA, pode modular componentes do sistema imune. Baseando-se em evidências de que interleucinas pró-inflamatórias como IL1-Beta e IL-6 podem diminuir a expressão de receptores AMPA em cultura de células hipocampais e que o tratamento com agonista desse receptor é capaz de diminuir a expressão destas mesmas citocinas, os autores deste trabalho propuseram que a ketamina poderia inibir a ativação do inflamassoma NLRP3 e, consequentemente, diminuir a expressão de IL-1beta, liberando os receptores AMPA para ketamina exercer seus efeitos antidepressivos.

O inflamassoma NLRP3 é um complexo multiproteico, formado intracelularmente em células da micróglia (células do sistema imune no sistema nervoso central) em resposta a sinais químicos resultantes de lesão celular ou exposição ao estresse, por exemplo. A formação do inflamassoma leva à ativação da enzima caspase 1, que tem como função a clivagem das formas precursoras de IL-1Beta e IL-18 em citocinas ativas. Para investigar a participação do inflamassoma de NLRP3 e dos receptores AMPA no efeito antidepressivo da ketamina, os pesquisadores induziram comportamento depressivo em camundongos com administração de uma endotoxina, o lipopolissacarídeo (LPS), que é capaz de provocar uma resposta do sistema imune, inclusive sensibilizar o inflamassoma de NLRP3 a estímulos subsequentes. Depois disso, eles trataram os camundongos com ketamina ou com um composto inibidor do inflamassoma NLRP3. Os animais tratados com ketamina apresentaram uma diminuição dos níveis proteicos de NLRP3 e da citocina pró-inflamatória IL-1beta, que são aumentados por LPS. Além disso, o LPS foi capaz de diminuir a expressão hipocampal dos receptores AMPA e o tratamento com a ketamina preveniu este efeito. O tratamento com inibidor de inflamassoma NLRP3 além de induzir efeito antidepressivo similar ao da ketamina, também preveniu a diminuição da expressão hipocampal de AMPA causada pelo LPS.

Os autores concluem que a ketamina, ao inibir a expressão do inflamassoma NLRP3 e a consequente liberação da citocina IL-1beta, pode levar ao aumento da expressão dos receptores AMPA no hipocampo de camundongos, exercendo, assim, seus efeitos antidepressivos. O estudo abre possibilidades de investigação no mecanismo de ação intracelular da ketamina, além de reforçar a participação do sistema imune na neurobiologia da depressão.

 

Texto por Aline L. Roncalho

Aluna de Doutorado do Programa de Pós-Graduação em Farmacologia da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo.

Referências:

https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2018.11.022

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