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Como a cetamina pode ajudar a se recuperar da depressão?

O transtorno depressivo maior (do inglês, MDD) é um transtorno psiquiátrico complexo no qual um terço dos pacientes são resistentes ao tratamento antidepressivo disponível (do inglês, TRD- depressão resistente ao tratamento). Há também um atraso notável no tempo de tratamento de meses a um ano. Portanto, existe uma necessidade terapêutica não atendida por antidepressivos de ação rápida com efeitos benéficos em pacientes com MDD-TRD. Evidências acumuladas sugerem que a cetamina, um anestésico dissociativo, produz efeitos antidepressivos rápidos e sustentados em pacientes com MDD-TRD. A cetamina é uma mistura racêmica que compreende partes iguais de (R) -cetamina e (S) -cetamina, onde a (S) -cetamina tem maior afinidade pelo receptor de glutamato do tipo N-metil-D-aspartato (NMDAR). A esketamina foi desenvolvida como antidepressivo e, em 5 de março de 2019, um spray nasal foi aprovado pela agência de regulação de alimentos e medicamentos dos Estados Unidos, o FDA (Food and Drug Administration).

Embora os mecanismos moleculares exatos subjacentes aos efeitos antidepressivos da cetamina permaneçam incertos, sugere-se que seus efeitos rápidos ocorram através do bloqueio de NMDARs localizados em interneurônios inibitórios. Esse bloqueio leva à desinibição das células piramidais (neurônios que parecem pirâmides e que se conectam com inúmeras outras células, de várias regiões), que produzem glutamato e, portanto, como resultado há uma explosão de transmissão glutamatérgica, que tem ações excitatórias. Foi sugerido que o aumento da liberação de glutamato pela cetamina ativa um outro receptor, o AMPA, um receptor transmembranar ionotrópico para glutamato que medeia a transmissão sináptica rápida no sistema nervoso central, então estes receptores poderiam participar nos efeitos da cetamina.

Notavelmente, antagonistas de NMDAR não cetamínicos não exibem efeitos antidepressivos semelhantes à cetamina em pacientes com depressão. Foi sugerido que outros mecanismos além da inibição de NMDAR desempenham um papel vital nos efeitos antidepressivos desta substância. Alguns cientistas demonstraram que a ativação do alvo de mamíferos do complexo 1 da rapamicina (mTORC1) no córtex pré-frontal medial (mPFC) está envolvida nos efeitos antidepressivos da cetamina. Além dos mecanismos mencionados acima, outras vias críticas, incluindo a via do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) - receptor B de tirosina-quinase (TrkB) e a ativação do sistema opioide (receptores mu e kappa), podem estar envolvidos nos efeitos antidepressivos da cetamina.

Recentemente, em um estudo abrangente publicado na revista Science (clique aqui) os pesquisadores relataram que a formação de espinhos dendríticos no córtex pré-frontal (do inglês, PFC) sustenta a remissão de comportamentos específicos relacionados à depressão após o tratamento com cetamina, por restaurar os espinhos perdidos e resgatar a atividade coordenada do conjunto em microcircuitos do PFC. Neste estudo, a cetamina reverte os efeitos crônicos da administração de corticosterona (hormônio do estresse em roedores, que equivale ao cortisol dos humanos) na densidade dos espinhos dendríticos e no comportamento tipo-depressivo. A falha em restaurar completamente a configuração basal das sinapses imediatamente após o tratamento com cetamina e a perda subsequente de pelo menos metade desses espinhos recém-formados podem atuar como substratos para a recorrência espontânea de comportamentos relacionados à depressão.

Os achados deste artigo revelam importantes aspectos novos do mecanismo de ação da cetamina: por um lado mostram que seus efeitos antidepressivos agudos não dependem da formação de novas sinapses (sinaptogênese) no PFC e devem envolver outros mecanismos de ação rápida; por outro lado, a restauração das sinapses anteriormente perdidas no PFC e formação de novas sinapses ocorre posteriormente, indicando que isto não é necessário para o efeito rápido. A depleção seletiva destas sinapses restauradas ou novas previne alguns efeitos de longa-duração da cetamina, indicando que a sinaptogênese pode estar relacionada ao desenvolvimento do efeito sustentado, de longa-duração da cetamina.

Novos estudos ainda são necessários para decifrar os mecanismos moleculares subjacentes aos efeitos agudos e sustentados da cetamina que resultariam na alteração da sinaptogênese ao longo do tempo e na recuperação do microcircuito defeituoso observado em animais estressados e em indivíduos deprimidos.

 

Comentário por Dr. Nima Sanadgol, pós-doutorando do Laboratório de Neuropsicofarmacologia

Edição e Tradução por Sabrina F. de S. Lisboa

Artigo original: Moda-Sava RN, Murdock MH, Parekh PK, Fetcho RN, Huang BS, Huynh TN, Witztum J, Shaver DC, Rosenthal DL, Alway EJ, Lopez K, Meng Y, Nellissen L, Grosenick L, Milner TA, Deisseroth K, Bito H, Kasai H, Liston C. Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation. Science. 2019 Apr 12;364(6436). pii: eaat8078. doi: 10.1126/science.aat8078.

 

 

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